ВОЗМОЖНОСТИ ИНДИВИДУАЛИЗАЦИИ ТЕРАПИИ ОМЕПРАЗОЛОМ БОЛЬНЫХ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНЬЮ

Клинический эффект омепразола при язвенной болезни зависит от фенотипа окислительного метаболизма больного, определенного по скорости элиминации препарата — маркера. Это позволяет индивидуализировать фармакотерапию больных язвенной болезнью

Актуальность.

Язвенная болезнь (ЯБ) представляет собой одну из наиболее важных для общества

медицинских проблем. Распространенность этого заболевания среди взрослого населения составляет 7-10%, причем у мужчин ЯБ развивается в 2-3 раза чаще, чем у женщин [3, 10]. По данным Министерства здравоохранения и социального развития РФ, заболеваемость ЯБ в Российской Федерации в 2005 году составила 126,69 на 100 тысяч населения [4], по Курской области в 2008 году – 155,0 на 100 тысяч населения.

При выборе оптимальных лекарственных средств для лечения язвенной болезни также существуют определенные трудности. В их основе лежит высокое представительство лекарственных форм и отдельных препаратов, предлагаемых для лечения ЯБ на рынке лекарственных средств. При этом дискутабельными продолжают оставаться вопросы, связанные с использованием конкретных фармакотерапевтических режимов и индивидуализация лечения язвенной болезни [2, 3, 4, 5].

Одним из путей повышения эффективности и безопасности фармакотерапии язвенной болезни является внедрение в клиническую практику персонифицированной медицины на основе изучения активности системы биотрансформации лекарственных средств [1].

Изофермент CYP2C19 цитохрома Р450 является основным изоферментом, участвующим в метаболизме ингибиторов протонной помпы (ИПП) [9], в связи, с чем изучение его генного полиморфизма привлекает внимание исследователей для оценки эффективности и безопасности применения этой фармакологической группы и разработки практических рекомендаций по индивидуальному выбору препарата для конкретного больного. Наряду с CYP2C19, в метаболизме ИПП принимают участие и другие изоферменты, в частности, CYP3A4 [6, 9].

Цитохром Р450 не один фермент, а целое суперсемейство изоферментов с одинаковой каталитической активностью и различной субстратной специфичностью [8]. Существует ряд

прямых и косвенных методов определения активности этих ферментов [7, 9]. В этой связи

перспективным представляется изучение межиндивидуальных различий скорости окислительного метаболизма у больных ЯБ с использованием тест-препаратов, одним из которых является эуфиллин. Эуфиллин метаболизируется с помощью изофермента CYP1A2, по определению активности которого можно косвенно судить об активности других изоферментов, метаболизирующих омепразол, и о фенотипе окислительного метаболизма в целом [4]. Это позволит оптимизировать методы терапии, решить проблемы индивидуализации антисекреторной терапии.

Цель исследования. Сопоставить клинический эффект омепразола при язвенной болезни с исходными показателями скорости окисления препарата — маркера эуфиллина.

Материалы и методы.

Под наблюдением находилось 120 больных, страдающих язвенной болезнью (78 мужчин и

42 женщины в возрасте от 21 до 45 лет — средний возраст 33±10,5 лет); из них 94 человека (78,3%) с локализацией язвенного дефекта в двенадцатиперстной кишке и 26 пациентов (21,7%) – в желудке. Обследуемый контингент получал антисекреторную терапию в виде омепразола в дозе 40 мг/сут. В группе обследованных больных ЯБ было проведено

исследование фенотипа окислительного метаболизма, определенного по скорости элиминации препарата-маркера эуфиллина. Использовалась разработанная в фармакокинетической лаборатории Курского государственного университета методика определения эуфиллина в биожидкостях (слюна), с последующим количественным определением его содержания методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Скорость окислительных процессов устанавливали путем определения у испытуемых в течение суток концентрации эуфиллина в слюне через 3, 5, 7, 10, 12, 24 часа после его перорального приема в дозе 2 мг/кг, с последующим расчетом параметров фармакокинетики препарата. Фенотип окислительного метаболизма оценивали по периоду полуэлиминации эуфиллина (Т1/2). Границы фенотипических групп: Т1/2 < 9 час — «быстрые», Т1/2 = 9-15 час

— «медленные» и Т1/2 > 15 час — «очень медленные» окислители. Также оценивались некоторые фармакокинетические параметры эуфиллина: V – общий объем распределения и АUС – площадь под кривой концентрация-время. Эуфиллин, по инструкции по медицинскому применению, не противопоказан больным язвенной болезнью, указано только осторожное его использование при данной патологии. Однократное его использование для выполнения целей нашего исследования одобрено этической комиссией университета и не вызывало нежелательных реакций и побочных эффектов у обследуемого контингента. Клиническая эффективность омепразола оценивалась по срокам купирования болевого, диспепсического синдрома, симптома Менделя (симптома перигастрита) и скорости заживления язвенного дефекта, а также с применением 10 — бальной визуально — аналоговой шкалы [Huskisson, E. C.. 1974].

Результаты и их обсуждение.

Исследования показали, что среди 120 человек, страдающих язвенной болезнью

двенадцатиперстной кишки, быстрый фенотип окисления определен у 48 больных (45%), медленный фенотип окисления – у 48 пациентов (39%), у 19 больных обнаружен очень медленный фенотип окисления (16%).

Сопоставление сроков купирования основных симптомов с исходными показателями окисления выявил следующие закономерности: в группе больных с быстрым фенотипом окисления прием омепразола в дозе 40 мг/сут приводил к значительно позднему развитию клинического эффекта по сравнению с группой «медленного фенотипа окисления» (табл.1).

Таблица 1. Распределение больных язвенной болезнью по скорости окислительного метаболизма в

зависимости от клинического эффекта омепразола

Синдромы заболевания

Фенотип окислительного метаболизма

«быстр

ый»

n=54

«медленн

ый»

n=47

«очень

медленный»

n=19

1

2

3

Болевой, дни

4,8±1,2

2,2±1,0*1

1,8±1,1*1

Болевой,

баллы на 7-й день

5,4±1,5

4,4±1,3*1

3,7±1,4*1,2

Диспепсический,

дни

5,1±1,1

2,5±1,4*1

2,1±1,2*1

Симптом Менделя,

дни

9,2 ± 3,2

8,1 ± 2,9

7,5±2,7*1

Диспепсический,

баллы

5,3±1,7

4,6±1,5*1

4,4±1,3*1

Примечание: * — р < 0,05

У пациентов с очень медленным фенотипом окисления в первые же дни появились такие побочные эффекты, как головная боль, головокружение, сонливость. Купирование основных симптомов произошло в среднем значительно раньше, чем у больных с быстрым фенотипом окисления. Фармакотерапия омепразолом оказалась наиболее эффективной в группе больных с медленным фенотипом окисления, где клинический эффект был достигнут ко 2-3 дню приема препарата. Побочных эффектов в этой группе больных зарегистрировано не было.

У больных язвенной болезнью установлено достоверное влияние фенотипа окислительного метаболизма, определенного по скорости элиминации препарата — маркѐра эуфиллина на выраженность клинического эффекта ингибитора протонной помпы. Определена достоверная корреляционная связь показателя регресса болевого синдрома с некоторыми фармакокинетическими параметрами эуфиллина: V (r=0,43, p<0,05), АUС (r=0,48, p<0,05) у больных с язвенной болезнью.

Выводы.

При быстром фенотипе окисления средние дозы могут не оказать необходимого

клинического эффекта, и поэтому суточную дозу омепразола у этой категории больных необходимо увеличивать по сравнению со средней стартовой дозой. Наличие медленного фенотипа окисления у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, принимающих омепразол, позволяет ожидать выраженный клинический эффект в короткие сроки. Очень медленный фенотип окислительного метаболизма позволяет предполагать быстрое возникновение побочных эффектов при применении средних доз препарата, в связи, с чем суточная доза препарата должна быть уменьшена. Определение скорости окислительного метаболизма препарата в печени позволяет индивидуализировать фармакотерапию омепразолом больных язвенной болезнью.

Материал взят из: Казанская наука. №1. 2010г