ВЛИЯНИЕ ТЕРАПИИНА ЦИТОКИНОВЫЙ СТАТУС В СИНОВИАЛЬНОЙ ЖИДКОСТИ БОЛЬНЫХ ПСОРИАТИЧЕСКИМ АРТРИТОМ

В данной статье представлены результаты исследования показателей цитокинового статуса в синовиальной жидкости у 76 больных псориатическим артритом и сравнительной оценки эффективности их коррекции метотрексатом и метотрексатом в комбинации с инфликсимабом. Установлена, достоверно большая эффективность корригирующего влияния инфликсимаба в комбинации с метотрексатом на уровень противовоспалительных цитокинов в синовиальной жидкости у больных псориатическим артритом в сравнении с монотерапией метотрексатом.

Согласно современным данным распространенность псориаза в популяции составляет 1-

3%, а частота псориатического артрита может достигать 1%.

По своему течению ПсА имеет в целом ту же степень тяжести, что и ревматоидный артрит (РА). При этом заболевании примерно у половины больных наблюдается неуклонно прогрессирующее течение, нередко развивается рефрактерность к проводимой терапии, что приводит к быстрому развитию функциональной недостаточности опорно-двигательного аппарата, ранней инвалидизация.

В последние два десятилетия получены данные о решающем значении иммунных нарушений в инициации и хронизации заболевания. Появились сведения о патогенетической роли дисрегуляции провоспалительных цитокинов синовиальной оболочки в развитии поражений хрящевой и костной тканей при ПсА [9].

Применение в качестве базисной противовоспалительной терапии (БПВП) ПсА метотрексата не всегда приводили к достижению контроля за прогрессированием заболевания, развитием деструкцией суставов [7]. С разработкой и внедрением в клиническую практику нового класса противовоспалительных препаратов, так называемых

«генно-инженерных биологических препаратов», селективно блокирующих звенья иммунопатогенеза ревматических заболеваний, значительно расширились возможности лечения ПсА [7,12]. В последние годы появились доказательства эффективности применения при ПсА биологических агентов, в том числе инфликсимаба [4, 6]. Следует отметить, что малоизученным аспектом проведенных исследований является оценка влияния инфликсимаба на уровень провоспалительых цитокинов в синовиальной жидкости больных

ПсА [12].

В этой связи перспективным представляется проведение сравнительной оценки эффективности влияния базисной противовоспалитеной терапии с использованием

метотрексата и с применением ингибитора ФНО-α — ремикейда на клиническую симптоматику, уровень провоспалителных цитокинов в синовиальной жидкости у больных ПсА.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

В исследование было включено 76 больных ПсА ІІ стадии, 2 степени активности, длительностью 1 – 5 лет; из них 50 женщин и 26 мужчин. Средний возраст обследованных составил 38,3±2,2 года.

Группу контроля составили 20 здоровых доноров.

Критериями включения пациентов в исследование явились: наличие ПсА ІІ-III стадии, умеренной и высокой активности, (2,4‹ DAS28‹ 3,2 и DAS28‹ 3,2)), полиартритический (ревматоидоподобный вариант); наличие показаний и отсутствие противопоказаний к применению БПВП, пациенты, получавшие в качестве БПВП метотрексат и метотрексат (20±5 мг/неделю) и ремикейд в дозе по схеме 5 мг/кг.

Критериями исключения пациентов из исследования явились: ПсА I и ІІІ стадии; 1 и 3 степени активности заболевания; все другие формы ПсА за исключением, полиартритической (ревматоидоподобной); наличие информированного согласия пациента о включении в исследование, воспалительные процессы любой локализации; сахарный диабет; хроническая почечная недостаточность.

Контроль качества проводимой терапии осуществляется на основании анализа динамики клинической симптоматики ПсА (уменьшение/купирование признаков активности суставного синдрома с использованием комбинированного индекса активности заболевания DAS28) после 6 месяцев приема препаратов. Оценка уровня цитокинов в синовиальной жидкости проводилась дважды: до и после 6 месяцев лечения.

Уровень интерлейкина -1β (ИЛ-1), ИЛ-6 и фактора некроза опухоли-α (ФНО) в синовиальной жидкости больных ПсА определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием тест-системPro Con (производства НОО

«Протеиновый контур», г. Санкт-Петербург) согласно инструкциям к тест — системам.

У больных ПсА синовиальную жидкость получали при пункции коленных суставов.

С учетом проводимого лечения все больные были рандомизированы на две группы: первую группу составили пациенты, получавшие в качестве базисной противовоспалительной терапии метотрексат в дозе 20±5мг/неделю, вторую – больные, лечение которых включало ремикейд по схеме в течение 6 месяцев. Статистическую обработк у полученных данных проводили с помощью программы "Microsoft Ex cel-

2000".

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Исследование исходного уровня цитокинов провоспалительного действия в синовиальной жидкости больных ПсА показало достоверное увеличение их содержания: ФНО-α –

148,4±18,4 пг/мл; ИЛ-1β-348,3±6,4пг/мл; ИЛ-6 – 83,4±3,6 пг/мл в сравнении с показателями здоровых людей. У больных с анамнезом болезни (более 1,5 лет) имел место достоверно более высокий уровень исследованных цитокинов (ФНО-α – 183,9±16,7 пг/мл, ИЛ-1β —

393,7±12,3 пг/мл, ИЛ-6 – 98,5 ±5,1 пг/мл) по сравнению с больными с продолжительностью

ПсА менее 1,5 лет.

Оценка динамики суставного синдрома на фоне проводимой терапии показала следующие результаты. У пациентов, получавших терапию, включавшую ремикейд эффективность лечения (число пациентов с ответом по DAS 28 составило более 70%) была достоверно выше, чем в группе больных, получавших МТ (всего 17,5% больных с ответом по DAS

281,2). При этом только у 5% больных леченных МТ, по сравнению с 65% пациентов, получавших инфликсимаб, имел место «хороший ответ» (снижение DAS›1,2) и минимальная активность заболевания (1,6›DAS28‹2,4) после 6-ти месяцев терапии. Число пациентов, «не отвечающих» на терапию (DAS28›3,7) составило соответственно 50%, в группе получавших МТ, и 12% — инфликсимаб.

В процессе лабораторного исследования в динамике было установлено достоверное снижение содержания ФНО-α (на 25,6%), ИЛ-1β (на 22,49%) и ИЛ-6 (на 28,2%) в синовиальной жидкости больных с длительностью ПсА менее 1,5 лет, получавших в качестве БПВП метотрексат. При анамнезе больных более 1,5 лет концентрация в синовиальной жидкости ФНО-α, ИЛ-1β и ИЛ-6 на фоне монотерапии МТ уменьшилась соответственно на 16,5%, 14,8% и 13,6% (р‹0,05). У пациентов с ранним ПсА базисная противовоспалительная терапия была представлена ремикейдом, была достигнута нормализация уровня ФНО-α, ИЛ-1β, ИЛ-6 в синовиальной жидкости; у больных с продолжительностью заболевания более 1,5 лет применение инфликсимаба сопровождалось достоверным уменьшением концентрации исследуемых цитокинов на 65,8%, 74,3%, 53,8% соответственно.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что у больных ПсА имеет место существенное различие в уровнях цитокинов в синовиальной жидкости по сравнению со здоровыми донорами. Наиболее высокое содержание провоспалительных цитокинов отмечено в синовиальной жидкости больных ПсА с длительным (более 1,5 лет) анамнезом заболевания.

Следует отметить, что ИЛ-1β и ФНО-α обладают свойствами инициировать воспаление и разрушение костной и хрящевой ткани [13]. Под влиянием ИЛ-1 хондроциты вырабатывают собственные провоспалительнве медиаторы, а также повышенное количество оксида азота, приводящего к гибели хрящевых клеток. ФНО-α и ИЛ-1β обладают синергической и самоиндуцирующей активностью, потенцируют развитие синовита с лейкоцитарной инфильтрацией сустава [1,10]. Эти цитокины усиливают экспрессию молекул адгезии (ICAM

-1, VCAM -1) на мембранах эндотелия сосудов синовиальной мембраны [2] индуцируют синтез хемотаксических фактов, стимулируют продукцию фактора роста фибробластов [3], вызывая тем самым прогрессирование деструкции суставов. ИЛ-1β и ФНО-α являются мощными индукторами синтеза ИЛ-6 , который потенцирует эффекты ключевых медиаторов

воспаления в синовиальной оболочке, запуская деструктивные процессы в суставах, стимулирует остеокластогенез и вместе с другими цитокинами (ИЛ-1β и ФНО — α)способствуют развитию костной и хрящевой деструкции сустава [11]. В нашем исследовании установлено нарастание уровня провоспалительных цитокинов в синовиальной жидкости с увеличением длительности ПсА, что напрямую связано с прогрессированием заболевания, увеличением зоны поражения синовиальных оболочек, хрящевой и костной тканей, измененные клетки которых являются активными продуцентами провоспалительных цитокинов [8].

Результаты проведенных исследований показали высокую клиническую эффективность терапии ремикейдом в сравнении с применением МТ. Следует отметить также, что терапия с применением ремикейда у больных с ранним ПсА обладала большей активностью корригирующего влияния на показатели цитокинового статуса в синовиальной жидкости,

что характеризовалось достоверным снижением уровня цитокинов провоспалительного действия. Известно, что ИЛ-1β, ИЛ-6 и ФНО-α обладают частично перекрещивающейся и самоиндуцирующейся активностью [8]. Поэтому снижение продукции ФНО-α на фоне лечения приводит к уменьшению уровня ИЛ-1β и ИЛ-6.

При анамнезе заболевания более 1,5 лет достигнуто достоверное снижение концентрации

ИЛ-1β, ФНО-α, и ИЛ-6[6, 14].

Т. о. проведенные исследования показали достоверно большую эффективность терапии ремикейдом на клиническую симптоматику и показатели цитокинового статуса у больных ПсА в сравнении с лечением МТ; большая результативность отмечена при раннем ПсА, что дает основание рекомендовать применение ремикейда на ранних стадиях развития ПсА.

Материал взят из: Казанская наука. №1. 2010г