ПОЛВЕКА С ЦЕНТРАЛЬНОЙ ДОГМОЙ МОЛЕКУЛЯРНОЙ БИОЛОГИИ

Н. Н. Хромов-Борисов

Медицинский факультет Санкт-Петербургского государственного университета

Санкт-Петербург, Россия: Nikita. KhromovBorisov@gmail. com

Центральная догма молекулярной биологии (ЦДМБ) — одно из немногих поло — жений, в биологии которое является далеко не тривиальным и не вытекает из за — конов физики. До сих пор она вызывает у некоторых авторов неприятие, вплоть до обвинения в том, что якобы «она принесла биологии больше вреда, чем лысен- ковщина». Споры вокруг ЦДМБ во многом суть споры о словах и смысле стрелок в «треугольнике Крика». Собственно ЦДМБ «иллюстрируют» отсутствующие на нем стрелки для запрещенных направлений переноса «информации о последо — вательности». Более приемлемой следует признать «операциональную» форму — лировку Мейнарда Смита: если вести в клетку извне новый (чужеродный) белок или внутри клетки изменить последовательность аминокислот в белке (или его конформацию), то это не вызовет появления соответствующего гена, т. е. новой или измененной молекулы ДНК, способной кодировать этот новый белок. В совре- менных терминах ЦДМБ есть запрет на репликацию, транскрипцию и трансляцию белков («запрет Крика»).

Ключевые слова: центральная догма молекулярной биологии, Френсис Крик, Джон

Мейнард Крик, генетика, молекулярная биология.

Памяти Френсиса Харри Комптона Крика (08.06.1916 – 29.07.2004)

и Джона Мейнарда Смита (06.01.1920 – 19.04.2004)

«Центральная догма молекулярной биологии (ЦДМБ) является одним из не — многих положений в биологии, которое является далеко нетривиальным, не выте — кает из законов физики и остается универсально верным» (Maynard Smith, 1975–

2000). Однако время от времени она вызывает у некоторых авторов неприятие вплоть до обвинений в том, что она «не имеет познавательной ценности» (Thieffry, Sarkar, 1998, p. 316; Sarkar, 2000, p. 211) и даже в том, что якобы «она принесла био — логии больше вреда, чем лысенковщина» (Чайковский, 2006, с. 396; 2008, с. 393).

Предыстория

В 1957 г. на XII симпозиуме Общества экспериментальной биологии на тему

«Биологическая репликация макромолекул» Ф. Крик представил программный до — клад «О синтезе белка» (Crick, 1958). В то время о белках было известно достаточно много. Было ясно, что основная функция белков — действовать как ферменты и что они способны делать почти все. Проблема состояла в том, чтобы понять, как они мо — гут синтезироваться. Наиболее четко суть этой проблемы сформулировал Э. Даунс (Dounce, 1956): если предположить, что белки синтезируются только с помощью специфичных ферментов, то для синтеза последних в свою очередь потребуются другие специфичные ферменты и так ad infinitum (до бесконечности).

Как же можно вырваться из такого порочного круга?

Крик подметил, что химическая реакция, с помощью которой любые две ами — нокислоты (или активированные аминокислоты) соединяются вместе, скорее всего всегда одна и та же. Кроме того, уникальная особенность белкового синтеза состоит в том, что в него вовлечен стандартный набор из 20 («магических») аминокислот и что в каждом индивидуальном белке аминокислоты должны соединяться в строго определенном (правильном) порядке.

Далее Крик отметил, что его собственные размышления (и размышления многих его единомышленников) основаны на двух общих принципах, которые он назавал

«гипотезой последовательности» и «центральной догмой». В простейшей форме ги — потеза последовательности предполагает, что специфичность участка нуклеиновой кислоты обусловлена исключительно последовательностью его оснований и что эта последовательность является (простым) кодом для последовательности аминокис- лот определенного белка.

Центральная догма гласит, что как только «информация» переходит в белок, она не может выйти обратно (появиться снова). Более подробно: перенос информа — ции о последовательности от нуклеиновой кислоты к нуклеиновой кислоте, или от нуклеиновой кислоты к белку возможен, но перенос от белка к белку или от белка к нуклеиновой кислоте невозможен. Принципиально важно, что Крик особо подчер — кнул, что «информация» здесь означает точную детерминацию последовательности либо оснований в нуклеиновой кислоте, либо аминокислотных остатков в белке.

Спустя 12 лет Крик вернулся к более подробному разъяснению сути ЦДМБ в связи с открытием обратной транскрипции, которое, по мнению ряда авторов, яко — бы ее ниспровергало (Crick, 1970; Крик, 1971). В частности, он отметил, что пере — носы информации о последовательности в направлениях от белка к белку или от белка к нуклеиновым кислотам (РНК или ДНК) совершенно немыслимы, исходя из стереохимических соображений, и потому биосинтез белка (трансляция) являет — ся принципиально необратимым процессом.

Позднее эти основные положения были повторены в автобиографической книге

Крика «Безумный поиск: личный взгляд на научное открытие» (Crick, 1988; Крик,

2004). Тем не менее почти каждое последующее неожиданое открытие в молекуляр-ной биологии (рибозимы, редактирование РНК, сплайсинг, геномный импринтинг

и иные эпигенетические явления, РНК-интерференция, прионизация) возрождало

сомнения в справедливости ЦДМБ.

Треугольник Крика и смысл стрелок в нем

Почему же ЦДМБ вызывает такое недопонимание и неприятие? Одна из при — чин — графическая схема, иллюстрирующая разрешенные направления передачи

«информации о последовательности» (Crick, 1970; Крик, 1971, рис. 3), которая ста — ла восприниматься как символ ЦДМБ (рис. 1А). Ее можно назвать «треугольником Крика».

На самом деле центральная догма молекулярной биологии есть воображаемо домысливаемое отсутствие стрелок на «треугольнике Крика» (рис. 1а). Нагляднее было бы отображать их зачеркнутыми стрелками (рис. 1б).

В настоящее время стали доступными материалы из архива Крика, в котором сохранился предварительный вариант доклада «О синтезе белка», датированный

1956 г. (Crick, 1956). В нем приведены две схемы, которые лучшев ее наиболее распространенных формулировках излишне много — значного и размытого понятия «информация». В подтверждение этого достаточно

процитировать мнение авторитетных ученых. «Приходится сожалеть, что матема — тические понятия, введенные Хартли, вообще были названы „информацией“» (Чер — ри, 1972, с. 76). «В отсутствие любого жесткого определения термина „информация“ понятийная концепция этого слова незаметно сползает в русло невыразительных метафор, питающих умы современных биологов» (Hoffmeyer, 2002, p. 6). «Мы не умеем определить, чтó есть „информация“ и будем считать, что это такое сложное понятие, смысл которого раскрывается при чтении тех фраз, в которых оно упо — требляется» (Налимов, 2003). Как верно подметил Саркар, «информация» есть не более чем метафора, которая притворяется научной концепцией и приводит к ис — каженному представлению о концептуальной структуре молекулярной биологии. Метафоры повсеместны в науке. Но когда они служат лишь суррогатами для не — существующих научных концепций, их влияние небезопасно (Sarkar, 1996a; 1996b; воспроизведено в: Sarkar, 2005, p. 183–204; p. 205–260).

Правило принуждения в молекулярной биологии

Когда мы, не задумываясь, иногда говорим, что ДНК является самореплициру — ющейся молекулой, то это есть далеко не безопасная небрежность. «Неправда, что ДНК может реплицироваться без белков, для этого необходимы ферменты» (May — nard Smith, 1989). «ДНК не является самореплицирующейся субстанцией, подобно тому как ксерокопирование документа не является его саморепликацией. Без слож — ной молекулярной машинерии репликация ДНК невозможна» (Lewontin, 2003).

В связи с этим возникает вопрос: несет ли эта машинерия (ДНК-полимераза) некую «информацию» о последовательности нуклеотидных остатков во вновь син — тезируемой нити ДНК? Разобраться в этом может помочь плодотворная концеп — ция: правило принуждения.

Правило принуждения в молекулярной биологии. В живых (биологических) системах на молекулярном уровне очень часто происходят процессы, которые прак — тически невозможны в неживых системах. И наоборот: в живых системах подавле — ны некоторые процессы, которые непринужденно происходят в неживых системах. Пример: клеточные ионные насосы. Другими словами, можно сказать, что, как пра — вило, природные молекулярно-биологические процессы осуществляются по при — нуждению.

В этом состоит одно из их основных отличий от процессов в неживых (косных) системах, которые подчиняются принципу наименьшего принуждения Г. Галилея. Эти представления перекликаются со словами немецкого физика, известного по — пуляризатора науки Феликса Ауэрбаха, который задолго до Э. Шредингера в своей книге «Эктропизм, или Физическая теория жизни» писал: «Беспорядок наступает

„сам по себе“, порядок можно создать только принуждением» (Auerbach, 1910; Ауэрбах, 1911, с. 78). «Эктропия» по Ф. Ауэрбаху — это то, что позднее Э. Шредин — гер назвал «отрицательной энтропией», а Л. Бриллюен сократил до «негэнтропии».

Выражения «молекулярная машинерия», «молекулярная машина» не являются метафорами. Ферменты и их сложные комплексы действительно обладают свой — ствами машин на наноуровне. В живой природе каждая молекулярная машина осуществляет свою специфическую функцию (Schneider, 2009). Поэтому можно сказать, что, как правило, в биосистемах нет функции (или процесса) без молеку — лярной машины.

«Причинная» формулировка ЦДМБ

Еще Аристотель писал, что дабы не быть тавтологией, «определение [предмета] должно вскрывать не только то, что он есть, как это делается в большинстве опре — делений, но оно должно заключать в себе и выявлять [его] причину» (Аристотель,

1975, с. 396).

Следуя совету Аристотеля, можно дать следующую «причинную» формулировку

ЦДМБ: в современной живой клетке репликация, транскрипция и обратная транс-ляция любой белковой последовательности невозможны (запрещены). Причина: такие

сложные процессы немыслимы и невозможны без соответствующих молекулярных

машин. Однако во всех известных природных биосистемах такие молекулярные

машины отсутствуют.

Запрет Крика: ЦДМБ можно назвать «запретом Крика», который является

столь же важным запретом, как принцип (запрет) Паули, как запреты на существо-вание вечных двигателей первого и второго рода, постулируемые первым и вторым

началами термодинамики, и другие фундаментальные научные принципы. Мы не

используем их в каждодневной практике, но они важны, когда появляются заявле-ния об их нарушениях.

Homo faber. В качестве шутки можно сказать, что только человек способен

обойти запреты ЦДМБ и осуществить «репликацию», «транскрипцию» и «обрат-ную трансляцию» белков. Но в силу вырожденности генетического кода обратная

трансляция не будет однозначной.

Операциональная формулировка ЦДМБ. Иногда полезными в науке оказыва-ются операциональные определения. Наиболее успешным операциональным под-ходом к ЦДМБ следует признать формулировки, в разные годы, начиная с 1969 г.,

предлагавшиеся Дж. Мейнардом Смитом с

«Причинная» формулировка ЦДМБ

Еще Аристотель писал, что дабы не быть тавтологией, «определение [предмета] должно вскрывать не только то, что он есть, как это делается в большинстве опре — делений, но оно должно заключать в себе и выявлять [его] причину» (Аристотель,

1975, с. 396).

Следуя совету Аристотеля, можно дать следующую «причинную» формулировку

ЦДМБ: в современной живой клетке репликация, транскрипция и обратная транс-ляция любой белковой последовательности невозможны (запрещены). Причина: такие

сложные процессы немыслимы и невозможны без соответствующих молекулярных

машин. Однако во всех известных природных биосистемах такие молекулярные

машины отсутствуют.

Запрет Крика: ЦДМБ можно назвать «запретом Крика», который является

столь же важным запретом, как принцип (запрет) Паули, как запреты на существо-вание вечных двигателей первого и второго рода, постулируемые первым и вторым

началами термодинамики, и другие фундаментальные научные принципы. Мы не

используем их в каждодневной практике, но они важны, когда появляются заявле-ния об их нарушениях.

Homo faber. В качестве шутки можно сказать, что только человек способен

обойти запреты ЦДМБ и осуществить «репликацию», «транскрипцию» и «обрат-ную трансляцию» белков. Но в силу вырожденности генетического кода обратная

трансляция не будет однозначной.

Операциональная формулировка ЦДМБ. Иногда полезными в науке оказыва-ются операциональные определения. Наиболее успешным операциональным под-ходом к ЦДМБ следует признать формулировки, в разные годы, начиная с 1969 г.,

предлагавшиеся Дж. Мейнардом Смитом с некоторыми вариациями (Maynard

Smith, 1969; 1975–2000; Maynard Smith,1989a; 1989b). Их можно суммировать сле-дующим образом: если вести в клетку извне новый (чужеродный) белок или внутри

клетки изменить последовательность аминокислот в белке (или его конформацию),

то это не вызовет появления соответствующего гена, т. е. новой или измененной мо-лекулы ДНК, способной кодировать этот новый белок.

Мейнард Смит нашел также удачную техническую аналогию для ЦДМБ: плеер

способен преобразовывать запись на компакт-диске в звук, но невозможно произ-вести новый диск, если петь в плеер (Maynard Smith, 2000).

Отсюда ясно, что постулат Крика (ЦДМБ) есть «молекулярный аналог» по-стулата Вейсмана о ненаследовании увечий (mutilations) и прочих «приобретен-ных» признаков. Например, подобно опытам А. Вейсмана с отсеканием хвостов у

крыс (около 1500 несчастных животных на протяжении 20 поколений), К. Найт

(C. A. Knight) отщеплял концевые аминокислотные остатки у белка вируса табач-ной мозаики (ВТМ). Заражая растения «бесхвостыми» вирусными частицами, вся-кий раз он получал «хвостатое» потомство (см.: Кривиский, 1962).

Прионы и центральная догма

В настоящее время ЦДМБ является путеводной нитью и фактором, сдержи — вающим неуемную фантазию исследователей, при обнаружении явлений, которые лишь на первый взгляд кажутся нарушающими ее.

Рис 3. Треугольник Крика (а) и его модификация, дополненная «переносом информа — ции между белками» по Инге-Вечтомову (б). Однако это не есть перенос информации о последовательности, о котором гласит ЦДМБ (публикуется с разрешения авторов: Инге-Вечтомов, 2003; Инге-Вечтомов, Миронова, 2003)

В частности, правильно понятая ЦДМБ помогает уяснить, что такое удивитель — ное явление, как прионизация белков, никоим образом не опровергает ее, как это иногда кажется (Инге-Вечтомов, 1996; 2000; 2003; 2009; Инге-Вечтомов, Миронова,

2003; Keyes, 1999a, b; Chernoff, 2001). Так, например, была предложена модифика — ция «треугольника Крика» (рис. 3а), дополненная «переносом информации между белками» (рис. 3б).

Совершенно очевидно, что в этой схеме смысл стрелок для «переноса инфор — мации» от белка к белку совершенно иной, нежели в «треугольнике Крика». При — онизация не есть запрещаемый центральной догмой перенос информации о после — довательности от белка к белку. Прионизацию скорее можно признать примером

«сигнальной наследственности», по Лобашеву, на молекулярном уровне (Лобашев,

1961) и назвать «контактным принуждением к преобразованию по своему образу и подобию». Парадоксально, но саму ЦДМБ автор этой модификации формулирует совершенно верно: «перенос информации возможен только от ДНК к белкам, но не в обратном направлении. Фактически „центральная догма“ — современный (моле — кулярный) аналог принципа А. Вейсмана о ненаследовании приобретенных призна — ков» (Инге-Вечтомов, 2004, с. 25).

Итак, ЦДМБ в современных терминах есть запрет на репликацию, транс — крипцию и трансляцию белков (запрет Крика). Сегодня она столько же важна, как и тогда, когда была высказана впервые. Правильно понятая, она остается идеей фундаментальной значимости. В настоящее время нет оснований сомневаться в ее справедливости. Сказать, что ЦДМБ не играет познавательной (когнитивной) роли (Thieffry, Sarkar, 1998), все равно что сказать, что атомная теория не играет роли в химии, — она редко упоминается, потому что большинство считает ее верной (May — nard Smith, 1975–2000).

Я глубоко признателен Юрию Олеговичу Чернову и Сергею Георгиевичу Инге — Вечтомову, редкие минуты общения с которыми стимулировали данную работу. Благодарю Фёклу Хромову-Борan>М. : Т-во науч. изданий

КМК, 2006. 712 c.

Чайковский Ю. В. Активный связный мир. Опыт теории эволюции жизни. М. : Т-во науч. из-даний КМК, 2008. 730 c.

Черри К. Человек и информация. (Критика и обзор). М. : Связь, 1972. 368 с.

Auerbach F. Ektropismus oder die physikalische Theorie des Lebens. Leipzig : W. Engelmann, 1910. 99 s.

Chernoff Y. O. Mutation process at the protein level: is Lamarck back? // Mutation Research. 2001.

Vol. 488. № 1. P. 39–64.

Crick F. H. C. Ideas on Protein Synthesis (Oct. 1956) [Электронный ресурс]. Электрон. дан. Ре-жим доступа: http://profiles. nlm. nih. gov/SC/B/F/T/_/scbbft. pdf

Crick F. H. C. On protein synthesis // The Biological Replication of Macromolecules. Cambridge :

Cambridge Univ. Press, 1958. The Symposia of the Society for Experimental Biology. 1958.

Vol. 12. P. 138–163 (см. также черновик этого доклада: http://www2.mrc-lmb. cam. ac. uk/

archive/manu-corr/For_web/6-Crick_On_Protein_Synthesis-rd. pdf).

Crick F. H. C. Central dogma of molecular biology // Nature. 1970. Vol. 227. P. 561–563.

Crick F. H. C. What Mad Pursuit: A Personal View of Scientific Discovery. N. Y. : Basic Books, 1988

(1990). 182 p.

Dounce A. L, Gamow G., Spiegelman S., Newmark P., Harker D., Soodak M. Nucleoproteins round-table discussion // Journal of Cellular and Comparative Physiology. 1965. Vol. 47. Supple-ment 1. P. 103–112.

Hoffmeyer J. The central dogma: A joke that became real // Semiotica. 2002. Vol. 138. № 1–4. P. 1–13.

Keyes M. E. The prion challenge to the ‘Central dogma’ of molecular biology, 1965–1991. Part I :

Prelude to prions // Studies in History and Philosophy of Science Part C: Studies in History

and Philosophy of Biological and Biomedical Sciences. 1999a. Vol. 30. № 1. P. 1–19.

Keyes M. E. The prion challenge to the ‘Central dogma’ of molecular biology, 1965–1991. Part II :

The problem with prions // Studies in History and Philosophy of Science Part C: Studies

in History and Philosophy of Biological and Biomedical Sciences. 1999b. Vol. 30. № 1. P. 181–218.

Lewontin R. C. The DNA era [Электронный ресурс]. Электрон. дан. Режим доступа: http://

www. councilforresponsiblegenetics. org/ViewPage. aspx? pageId=82

Maynard Smith J. The status of neo-Darwinism // Towards a Theoretical Biology. Vol. 2 : Sketch — es // An International Union of Biological Sciences Symposium, 1967 / ed. by C. H. Wadding — ton. Chicago : Aldine Publishing Company, 1969. P. 82–89.

Maynard Smith J. The Theory of Evolution. 3d ed. Cambridge : Cambridge Univ. Press, 2000. 354 p.

Maynard Smith J. Evolutionary Genetics. 2nd ed. Oxford, N. Y. : Oxford Univ. Press, 1998. 330 p.

Maynard Smith J. The idea of information in biology // The Quarterly Review of Biology. 1999.

Vol. 74. № 4. P. 395–400.

Maynard Smith J. The concept of information in biology // Philosophy of Science. 2000a. Vol. 67.

N 2. P. 177–194.

Maynard Smith J. Reply to Commentaries // Philosophy of Science. 2000b. Vol. 67. № 2. P. 214–218. Sarkar S. Decoding “coding” — information and DNA // BioScience. 1996a. Vol. 46. № P. 857–864. Sarkar S. Biological Information: A Skeptical look at some central dogmas of molecular biology //

The Philosophy and History of Molecular Biology: New Perspectives / ed. by S. Sarkar. Dor — drecht : Kluwer, 1996b. P. 187–231.

Sarkar S. Information in Genetics and Developmental Biology: Comments on Maynard Smith // Philosophy of Science. 2000. Vol. 67. № 2. P. 208–213.

Sarkar S. Biological Information: A Skeptical look at some central dogmas of molecular biology // Molecular Models of Life: Philosophical Papers on Molecular Biology (Life and Mind: Philo — sophical Issues in Biology and Psychology). Cambridge (MA) : MIT Press, 2005. 396 p.

Schneider T. D. Molecular Information Theory and the Theory of Molecular Machine [Электрон — ный ресурс]. Электрон. дан. Режим доступа: http://www-lmmb. ncifcrf. gov/~toms/

Thieffry D., Sarkar S. Forty years under the central dogma // Trends in Biochemical Sciences. 1998.

Vol. 23. № 8. P. 312–316.

Half a Century with the Central Dogma of Molecular Biology

N. N. Khromov-Borisov

Saint Petersburg State University, Medical Faculty

St. Petersburg, Russia: Nikita. KhromovBorisov@gmail. com

Central dogma of molecular biology (CDMB) is one of the very few biological statements, which is rather nontrivial, and cannot be deduced from physical laws. Time to time, how — ever, it is still not accepted by some authors up to the verdict that “it appeared to be more detrimental to biology than Lysencoism”. Controversies about CDMB are rather debates on the words in its formulations and on the meanings of arrows in the “Crick’s triangle”. One of the more attractable definitions of CDMB seems to be “operational” formulations proposed by John Maynard Smith: if a new (“foreign”) protein will be introduced into the cell, or some protein sequence preexisting in the cell will be modified, then such events will not result in appearance of corresponding gene, i. e. new or modified nucleotide sequence, which will be able to code that new (or modified) protein. In modern terms CDMB is an exclusion principle according to which replication, transcription and/or translation of proteins are forbidden.

Keywords: Central dogma of molecular biology, Francis Crick, John Maynard Smith, genetics, molecular biology.

Материал взят из: Чарльз Дарвин и современная биология. Труды Международной научной конференции (21–23 сентября 2009 г., Санкт — Петербург)