ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ ФНОα, ИЛ1β, iNOS У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ

А. А. Валентик, Е. В. Белобородова, Н. В. Самсонова Научные руководители: др мед. наук, проф. М. Г. Пустоветова, др мед. наук, проф. Е. Н. Самсонова

Новосибирский государственный университет, г. Новосибирск

Введение. Хорошо известно, что своевременная профилактика и ранняя диагностика различных заболеваний являются самыми актуаль ными проблемами современной медицины. Недавно была предложена новая концепция развития ХСН, в основе которой лежит парадигма о си стемном воспалении как об одном из важных независимых факторов высокого кардиоваскулярного риска [2, 3]. Учитывая современные до стижения в изучении патогенеза ХСН, можно предположить влияние по лиморфизмов генов, кодирующих провоспалительные цитокины, в част ности цитокинов ФНОα и ИЛ1, на развитие ХСН.

Цель. Изучить влияние полиморфных вариантов гена ФНОα, ИЛ1β, индуцибельной NО–синтазы (iNOS) (CCTTT)n на риск развития и тя жесть течения ХСН у больных с ИБС.

Материал и методы. Обследовано 226 больных со стенокардией

напряжения IIII ФК (55,9±5,8 лет) с ХСН IIV по NYHA. В 1ю группу во шли 47 (20,8%) больных с I ФК ХСН, во 2ю – 96 (42,5%) пациентов со II ФК ХСН, в 3ю – 83 (36,7%) больных с IIIIV ФК ХСН. Группу контроля со ставили 136 пациентов (63 мужчины и 73 женщин) в возрасте от 45 до 65

лет (в среднем возрасте 53,6±4,8 лет) без клинических проявлений ИБС и ХСН. У всех пациентов забирался генетический материал (букальный эпителий) с последующим типированием аллелей гена ФНОα (G308A), ИЛ1β (С+3953Т) и гена индуцибельной NО–синтазы (iNOS) (CCTTT)n. Для выделения ДНК использовали метод фенолхлороформной экс тракции [1]. Генотипирование проводилось методом ПЦР; использовали праймеры, синтезированные в Институте химической биологии и фун даментальной медицины (ИХБФМ СО РАН). Статистическая обработка результатов проводилась с помощью стандартного статистического па кета программ SPSS 13,0. Сравнение частот встречаемости генотипов полиморфных локусов в различных популяциях проводили методом χ2. Сравнение средних значений анализируемых показателей проводили с помощью tкритерия Стьюдента или Uкритерия МаннаУитни.

Результаты и обсуждение. Оказалось, что, в целом, у больных ча стота аллеля G и генотипа G/G была достоверно выше (соответственно на 11,7% и 13,6%), а частота аллеля A и генотипа А/А была достоверно ниже (соответственно на 11,7% и 9,7%) по сравнению с группой кон троля. Следовательно, аллель G (p<0,05) и генотип G/G (p<0,05) явля ются факторами риска развития ХСН, а аллель A (p<0,05) и генотип A/A (p<0,05) проявили себя как протективный генетический фактор. Распре деление частот встречаемости генотипов гена ИЛ1β в группах больных с ХСН соответствовало ожидаемому при равновесии Харди–Вайнберга, а в контрольной группе наблюдалось значимое отклонение от ожидае мого распределения генотипов (р=0,034 и р=0,018 соответственно), что, вероятнее всего, было обусловлено тем, что группа контроля не явля лась случайной выборкой. Установлено, что в целом у больных частота аллеля С и генотипа С/С была достоверно выше (соответственно на

13,6% и 22,5%), а частота аллеля Т и генотипов С/Т и Т/Т была досто верно ниже (соответственно на 13,6%, 17,9% и 4,6%), чем в группе кон троля. Следовательно, аллель С (p<0,05) и генотип С/С (p<0,05) явля ются факторами генетического риска развития ХСН, а аллель Т (p<0,05) и генотипы С/Т (p<0,05) и Т/Т (p<0,05) проявили себя как протективные факторы. По данным распределения частот генотипов гена iNOS

(CCTTT)n, у больных ХСН установлены достоверные (р<0,05) различия с группой здоровых: частота повторов (CCTTT)13 и (CCTTT)14 преобла дала в группе больных по сравнению с контролем (23,9% и 13,6% для (CCTTT)13, 9,1% и 2,1% для (CCTTT)14 соответственно), а количество повторов (CCTTT)10 чаще регистрировалось в группе контроля по срав нению с группой больных (6,3% против 3,1%, р<0,05). Следовательно, увеличение количества повторов полиморфного локуса (CCTTT)n гена iNOS до 1314 ассоциируется с проявлениями ХСН, в то время как коли чество повторов (CCTTT)10 проявляет себя как протективный фактор. Установлены достоверные различия по частоте встречаемости генети

ческих маркеров генов ФНОα ИЛ1β в зависимости от тяжести ФК ХСН. Частота генотипа G/G во 2й (86,5%, р<0,05) и 3й группе (89,2%, р<0,05) была достоверно выше, чем в 1й группе (53,2%). Частота же генотипа G/A существенно преобладала в 1й группе (42,6%, р<0,01) по сравне нию со 2й и 3й группами (12,5% и 10,8%, соответственно). Различия по частоте аллеля G (I ФК 74,5%, II ФК – 92,7% и IIIIV ФК 94,6%), а также аллеля А (I ФК 25,5%, II ФК – 9,3% и IIIIV ФК – 5,4%) оказались досто верными. астота генотипа С/С в 3й группе достоверно преобладала над таковыми во 2й и в 1й группах (84,3%, 57,3% и 29,8%, р< 0,05 и p<0,01, соответственно), а во 2й группе она значимо превышала ее по сравне нию с 1й группой (р<0,05). Вместе с тем, генотипы, содержащие аллель Т во 2й группе встречались чаще, чем в 3й (39,6% и 13,3%, р<0,01), но реже, чем в 1й группе (39,6% против 63,8%, р<0,05). Различия по часто те аллеля С (I ФК – 61,7%, II ФК77,1% и IIIIV ФК – 91,0%) и аллеля Т (I ФК – 38,3%, II ФК – 22,9% и IIIIV ФК – 9,0%) также оказались достовер ными. оличество повторов (CCTTT)14 гена iNOS достоверно чаще встречалась в группе с III –IV ФК ХСН по сравнению с I ФК (14,5% и 4,3% соответственно, р<0,05) и по сравнению с II ФК (14,5% и 6,8% соответ ственно, р<0,05), в то же время количество повторов (CCTTT)10 и (CCTTT)11 было выше (р<0,05) в группе пациентов с 1 ФК по сравнению с группой больных с III –IV ФК (5,3% и 0,6% (CCTTT)10, 38,3% и 16,3% (CCTTT)11 соответственно).

Выводы. В нашем исследовании установлено, что аллель G поли морфного локуса G308A ФНОα, аллель С полиморфного локуса С+3953Т гена ИЛ1β и увеличение количества повторов полиморфного локуса (CCTTT)n гена iNOS до 14 является фактором индивидуального

повышенного риска развития и тяжести течения ХСН. Напротив, аллель А полиморфного локуса G308A ФНОα, аллель Т полиморфного локуса С+3953Т гена ИЛ1β и уменьшение количества повторов (CCTTT)10 гена iNOS ассоциируется с низким риском развития ХСН.

Список литературы:

1. Аниатис Т., Фрич Э., Сэмбрук Дж. Молекулярное клонирование. – М.: «Мир»,

1984. – 480 с.

2. Ольбинская Л. И., Игнатенко С. Б. Роль цитокиновой агрессии в патогенезе син дрома сердечной кахексии у больных хронической сердечной недостаточно стью. // Сердечная недостаточность. – 2001. – № 2. – С. 132134.

3. Тепляков А. Т., Дибиров М. М., Болотская Л. А. и др. Модулирующее влияние карведилола на активацию цитокинов и регресс сердечной недостаточности у больных с постинфарктной дисфункцией сердца. // Кардиология. – 2004. – № 9.

– С. 5057.

Материал взят из: Медикобиологические науки: достижения и перспективы (г. Томск, 10-11 ноября 2011 г.): сборник материалов I Всероссийской научной студенческой конференции